科普目标

介绍新型抗新冠病毒药物奈玛特韦/利托那韦的适应证、作用机制、计量规格、药物相互作用、药物不良反应等信息

目标人群

医护人员及患者

      2022年2月11日，中国药监局（NMPA）按照药品特别审批程序，附条件批准奈玛特韦片/利托那韦片（Paxlovid）进口注册，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者。重症高风险因素包括：高龄(如:≥ 60 岁)、肥胖或超重(如:体重指数[BMI]>25 kg/m2)、吸烟、慢性肾脏疾病、糖尿病、免疫抑制性疾病或免疫抑制治疗、心血管疾病(包括先天性心脏病)或高血压、慢性肺病、镰状细胞病、神经发育性疾病或导致医学复杂性的其他病症、活动性癌症等。

      《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》已将其纳入推荐治疗药物，推荐发病5天内的轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年（12-17岁，体重≥40kg）使用。目前上海市新型冠状病毒肺炎(COVID-19)定点收治医院均已开始使用。

一、作用机制

      奈玛特韦是一种 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 Mpro(也称为 3C-样蛋白酶，3CLpro)的拟肽类抑制剂，抑制 SARS-CoV-2 Mpro可使其无法处理多蛋白前体，从而阻止病毒复制。利托那韦抑制CYP3A介导的奈玛特韦代谢，从而升高奈玛特韦血药浓度。

二、药品规格和给药剂量

      1.推荐剂量：300mg奈玛特韦（2片150 mg的粉色椭圆形薄膜衣片）联用100mg利托那韦（1片100 mg的白椭圆形薄膜衣片），每 12 小时一次口服给药，连续服用 5 天。片剂需整片吞服，不得咀嚼、掰开或压碎。奈玛特韦必须与利托那韦同服。食物不影响其药效。

      2.如果患者漏服一剂本品但未超过通常服药时间的8小时，则应尽快补服并按照正常的给 药方案继续用药。如果患者漏服且超过8小时，患者不应补服漏服的剂量，而应按照规定的时间服用下一剂量。

      3.肾损伤患者：

      1）轻度肾损伤患者(eGFR ≥ 60 至<90 mL/min)无需调整剂量。

      2）中度肾损伤患者(eGFR ≥ 30 至<60 mL/min)中，应将本品的剂量减少至奈玛特韦/利托那韦 150 mg/100 mg，每 12 小时一次，持续 5 天。

      3）重度肾损伤(eGFR＜30 mL/min)患者不应使用本品，包括血液透析下的终末期肾病(ESRD)。

      4.肝损伤患者；轻度(Child Pugh A 级)或中度(Child-Pugh B 级)肝损伤患者无需调整本品剂量。重度肝损伤患者不应使用本品。

三、主要药物不良反应

      1、常见：腹泻、味觉倒错。

     2、偶见：消化不良、胃食管反流病、呕吐、肌痛、头晕、ALT/AST升高。

      3、罕见：阿弗他溃疡、结肠炎、口干、粪便松软、胸部不适、食欲减退、头痛、嗅觉异常、焦虑、呼吸困难、呃逆、口咽疼痛、斑丘疹、皮肤剥脱、血促甲状腺激素(TSH)降低。

四、药物相互作用

      1.利托那韦是多种药物代谢酶和P-糖蛋白(P-gp)的抑制剂、诱导剂和底物。其CYP3A的强抑制作用，可能会增加某些同时使用药物的浓度，从而显著增加药物的毒性。利托那韦可能诱导 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9 和 CYP2C19 的葡萄糖醛酸化和氧化作用，从而增加通过这些途径代谢的部分药品的生物转化，并可能导致此类药品的全身暴露量降低，从而降低或缩短其疗效。这类禁止与利托那韦联用的药物包括：阿呋唑嗪、哌替啶，维奈克拉、胺碘酮，决奈达隆、普罗帕酮，伏立康唑、阿斯咪唑，特非那定、秋水仙碱、利福布汀、氯氮平，喹硫平、鲁拉西酮、二氢麦角胺，麦角新碱，西沙必利、洛伐他汀，辛伐他汀、洛美他派、阿伐那非、西地那非、伐地那非、地西泮，氟西泮、艾司唑仑，咪达唑仑等。

      2.奈玛特韦和利托那韦均为 CYP3A 的底物，因此在停用CYP3A4强诱导剂药物的同时或在停用后立即进行这种治疗会导致奈玛特韦和利托那韦的浓度显著降低，可能导致病毒学应答丧失和潜在耐药性。这类禁止联用的药物包括：圣约翰草（贯叶连翘）、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平。

      3.对于其他经CYP3A4代谢的药物如免疫抑制剂西罗莫司、依维莫司、他克莫司、环孢素，抗凝药利伐沙班、阿哌沙班，抗血小板药氯吡格雷、替格瑞洛等，可能需要调整给药剂量。建议在处方之前，建议咨询相关专家，审查药物相互作用（可使用在线查询https://www.covid19-druginteractions.org/checker）。

      4. 可以在最后一剂奈玛特韦片/利托那韦后三天恢复使用暂停的有相互作用的药物。

五、是否能用于预防新冠？

      由于目前尚未有证据显示该药用于预防新冠的有效性，因此不推荐其作为预防用药。

      目前预防用药的III期临床试验正在进行中，主要面向新冠肺炎患者的家属，在密切接触后立即服用药物，观察其预防效果。该试验已于 2021年9月份启动，预计招募受试者 2634 名。目前尚未公布结果。

信息来源（参考依据）

1. 奈玛特韦片/利托那韦片组合包装说明书.2022年2月.

2. 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》.2022年3月.

3. François Girardin , Oriol Manuel, Catia Marzolini, Thierry Buclin. Evaluating the risk of drug-drug interactions with pharmacokinetic boosters: the case of ritonavir-enhanced nirmatrelvir to prevent severe COVID-19. Clin Microbiol Infect. 2022 Mar 28;S1198-743X(22)00169-0.

4. 口服新型冠状病毒肺炎治疗新药——Paxlovid. 临床药物治疗杂志. 2022,20(02): 13-17.

作者：陈璋璋 复旦大学附属中山医院

审核：吕迁洲、李晓宇 复旦大学附属中山医院