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本文介绍第九版新冠肺炎诊疗指南中推荐的治疗药物：安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液是何种药物？与Paxlovid有何不同？目前其抗新冠肺炎疗效和安全性如何？

目标人群

医药行业相关人员，对新冠药物感兴趣的大众

      上篇文章中，给大家介绍了可以口服的小分子抗新冠明星药物Paxlovid，那么对于指南中推荐使用的另外一个药物：安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液又是何种药物？与Paxlovid有何不同？目前的抗新冠肺炎疗效和安全性如何？今天就给大家介绍一下。

PART1.中和抗体是什么？

      安巴韦单抗/罗米司韦单抗，即BRII-196/BRII-198，是由腾盛博药，清华大学和深圳市第三人民医院（以下简称“深圳三院”）联合研发的新冠病毒中和抗体联合疗法。也是我国首个获批的自主知识产权新冠病毒中和抗体联合治疗药物。

          中和抗体是什么？

      中和抗体：是由适应性免疫应答细胞分泌的一种可溶性蛋白。病毒侵入机体时会刺激机体的免疫系统，产生相应的抗体。这类抗体能与病毒的表面抗原结合，使之失去与宿主细胞上的特异性病毒受体相结合（即吸附结合）的能力，从而阻止病毒感染。“中和”意指“中和”了病毒的“毒力”。中和抗体是最具抗感染保护作用的抗体。中和抗体目前广泛应用于疫苗研发、抗体药物研发。

PART2.与Paxlovid的主要不同点

      1.作用靶点不同

      上期推文中，我们已经简单介绍了新冠病毒的生命周期和抗病毒药物的作用靶点，与Paxlovid作用靶点为主要蛋白酶（Mpro）不同的是，安巴韦单抗/罗米司韦单抗作用于SARS-CoV-2刺突蛋白（S蛋白）。

      抗SARS-CoV-2抗体可以直接与SARS-CoV-2的S蛋白结合，阻断SARS-CoV-2与宿主细胞血管紧张素转化酶2（ACE2）结合，抑制SARS-CoV-2感染细胞，发挥中和效应。

            2. 作用机制不同

      Paxlovid为小分子药物，而安巴韦单抗和罗米司韦单抗属于蛋白大分子药物中的IgG1亚型抗体药物。

       抗体药物的结构：

      抗体药物由2条相同的重链和2条相同的轻链通过二硫键连起来，分为抗原结合片段（Fab）和可结晶片段（Fc）。（如图1所示）

图1.抗体结构示意图.图片来源：中国医药导刊,2022,24(01):2-8.

      抗体通过Fab结合抗原，阻断病原体进入细胞从而发挥中和作用。也可以通过Fc发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）、补体依赖的细胞毒作用（CDC），同时，在一些情况下也会诱导抗体依赖的增强作用（ADE）。

      抗体药物的作用特点：

      抗体药物具有特异性、高效和安全的特点。与小分子药物相比，通常具有较长的半衰期，抗体药物应用最多的是IgG1亚型。

      特异性体现在能够特异性结合相关抗原、选择性杀伤靶细胞、在动物体内靶向性分布等。

PART3.研发历程

      研发历程如表1所示：表1. 安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液的研发历程（点击可查看大图）

注：NIH，美国国立卫生研究院；NIAID，国家过敏症和传染病研究所；FDA，美国食品药品监督管理局；NMPA，国家药品监督管理局.研发团队通过对P2C-1F11和P2B-1G5的Fc段进行突变改造，获得最终的安巴韦单抗和罗米司韦单抗，其半衰期是普通抗体的2～3倍，即从20d延长至46～76d。

PART4. 临床疗效

      安巴韦单抗/罗米司韦单抗的临床疗效来源于ACTIV-2临床研究结果。

      ACTIV-2研究

      一项全球多中心（包括美国、巴西、南非、墨西哥、阿根廷和菲律宾）、随机、双盲II/III期临床研究，旨在评估安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液联合疗法对有症状、非住院、且有可能发展为重症风险因素的成人新冠肺炎患者的安全性和有效性。

      该最终纳入了837例患者，其中安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合治疗组（以下简称“抗体治疗组”）418例，安慰剂组419例。

      ACTIV-2研究结果

      有效性：

      2021年12月，III期临床试验研究最终分析数据显示，抗体治疗组患者的住院及死亡风险降低80%，且差异具有统计学意义。通过将病毒变异株的类型进行评估，发现安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法对主要的SARS-CoV-2变异株均保持中和活性。但是在ACTIV-3临床研究的III期临床试验结果显示：单抗联合疗法对新冠肺炎重症住院患者组的保护率与安慰剂组无统计学差异，这一结果与葛兰素史克公司的抗新冠病毒中和抗体索取韦单抗的结果一样。说明抗体药物对新冠病毒感染后期作用较弱，主要在新冠肺炎感染早期治疗发挥重要作用。安全性：抗体治疗组在28d内无死亡，而安慰剂组有9例死亡。在抗体治疗组中，三级或以上的不良事件（AE）少于安慰剂组，分别为3.8%和13.4%，未观察到与药物相关的严重不良事件或输液反应。

      正是基于ACTIV-2试验III期的中期及最终结果，NMPA按照药品特别审批程序，对安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液进行应急审批，批准安巴韦单抗注射液（BRII-196）和罗米司韦单抗注射液（BRII-198）联合用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型（包括住院或死亡）高风险因素的成人和青少年（12～17岁，体重≥40kg）COVID-19患者。

图2.安巴韦单抗注射液/罗米司韦单抗注射液批准上市信息.图片来源：NMPA官网

      其中，青少年（12～17岁，体重≥40kg）适应症人群为附条件批准，暂无临床试验数据，有效性和安全性尚待进一步最终确认。

PART5. 对奥密克戎的作用

      奥密克戎为新型的新冠病毒变异毒株，对许多抗体及疫苗产生了免疫逃逸。有研究团队检测发现安巴韦单抗对奥密克戎变异株中和活性降低，而罗米司韦单抗对奥密克戎变异株中和活性增强。团队也发现安巴韦单抗/罗米司韦单抗对新型变异毒株奥密克戎仍然保持中和活性。

PART5. 可以预防新冠吗？

      在上期推文中，我们提到Paxlovid目前还没有证据支持其用于新冠病毒的暴露后预防。那么抗体药物可以吗？

暴露后预防是指曾与新冠肺炎感染者有过接触，可以是比较熟悉的密接者和次密接者等，即使接种过疫苗，也仍然存在突破性感染的风险。

      安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法用于新冠病毒暴露后预防的研究尚在进行中。

      其他中和抗体用于新冠病毒预防的研究结果：

      Bamlanivimab（美国礼来公司研发的中和抗体药物）：用于暴露后预防的研究数据显示，与安慰剂相比，使用Bamlanivimab的受试者出现有症状新冠肺炎感染的风险降低了57%；

      AZD7442（阿斯利康公司研发的新冠病毒抗体组合疗法）：用于暴露前预防的III期临床研究发现，与安慰剂相比，AZD7442可将出现症状的新冠病毒感染风险降低77%。

      因此，尽管安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法尚未被批准新冠肺炎预防适应症，但根据现有的中和抗体用于预防的研究，我们有理由相信安巴韦单抗/罗米司韦单抗较长的半衰期，为以后新冠病毒暴露后预防和暴露前预防的临床研究提供了基础。

      此外，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法在免疫抑制人群中的预防作用的研究也正在进行中，我们可以期待最后的结果。

PART7.推荐的用法用量

      根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》，安巴韦单抗/罗米司韦单抗用于新冠病毒肺炎的治疗方案是：两药的剂量分别为1000mg。在给药前两种药品分别以100ml生理盐水稀释后，经静脉序贯输注给药，以不高于4ml/min的速度静脉滴注，之间使用生理盐水100ml冲管。在输注期间对患者进行临床监测，并在输注完成后对患者进行至少1小时的观察。

PART8.需要关注的问题

      在抗新冠药物的研发进程上，抗体药物的研发远远领先于小分子药物的研发，但是为什么在抗体药物已经取得不错成绩的情况下，医药公司仍然耗费大量的人力、物力、财力来研究小分子抗新冠药物？

      这与抗体药物的几个特点有关。

      1. 病毒的变异和免疫逃逸

不同的新冠变异株对各种中和抗体的敏感性不同，而且新冠病毒变异速度较快，此刻有效的中和抗体药物不一定对下一代变异的病毒株有相同的疗效。此外病毒变异会导致单一抗体疗法的失败风险增高，因此常常需要联合治疗，比如竞争性的抗体鸡尾酒疗法就是防止病毒免疫逃逸的有效策略。

      2.抗体依赖性增强效应（ADE）

这是SARS-CoV-2的疫苗和治疗性抗体研发中一个需要重点关注的潜在风险。

      ADE可增加多种禀赋感染的严重程度，包括呼吸道合胞病毒、麻疹和登革热病毒等，但目前ADE在人冠状病毒感染中的确切作用尚不清楚。有研究指出，在免疫治疗的实施过程中，诱导或输注高剂量和高中和活性的抗体，能够降低ADE的风险。

      3.对重症患者治疗效果欠佳

看完以上内容，相信大家能够得出，Paxlovid和安巴韦单抗/罗米司韦单抗在治疗新冠肺炎上各有千秋。但目前均只在新冠病毒感染的早期有较好的效果，而对于重症患者尚无明显的效果。在新冠病毒的预防上，抗体药物已有一定的效果，但小分子药物还待进一步研究。

      关于安巴韦单抗/罗米司韦单抗的介绍就到这里，下一期我们为大家介绍默沙东研发的小分子口服抗新冠药物Molnupiravir（莫努匹韦），它也是全球首个小分子抗新冠药物，感兴趣的朋友可以关注我们。

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信息来源（参考依据）

中国医药导刊,2022,24(01):2-8.

国际病毒学杂志,2021,28(2):174-176.

中国新药杂志,2021,30(19):1752-1758.

LancetInfect Dis. 2021 Dec 23:S1473-3099(21)00751-9.

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》

作者：陈婷婷 复旦大学附属中山医院

审核：吕迁洲、李晓宇 复旦大学附属中山医院