科普目标
莫努匹韦是全球首个获批上市的小分子口服抗新冠病毒药物，本文介绍其与Paxlovid的区别，目前被批准的适应症、用法用量和不良反应。
目标人群
医药行业相关人员，对新冠药物感兴趣的大众
上篇文章中，给大家介绍了可以口服的小分子抗新冠明星药物Paxlovid，那么对于指南中推荐使用的另外一个药物：安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液又是何种药物？与Paxlovid有何不同？目前的抗新冠肺炎疗效和安全性如何？今天就给大家介绍一下。
这是抗新冠药物系列的第三期推文，本期的主角是小分子口服抗新冠药物Molnupiravir（莫努匹韦，由于译名尚不统一，以下全部使用其外文名），也是全球首个获批上市的小分子口服抗新冠病毒药物，那么与Paxlovid同为小分子口服抗新冠药物，它俩有何区别？Molnupiravir目前被批准的适应症有哪些？用法用量和不良反应如何？本文将逐一为大家揭晓。
Part 1. Molnupiravir前生
Molnupiravir是默沙东公司（MSD）与RidgebackBiotherapeutics公司合作研发的一款口服小分子抗新冠病毒药物，于2021年11月份在英国上市，2021年12月23日，Molnupiravir获得美国食品药品监督管理局（FDA）紧急使用授权，用于治疗轻至中度COVID-19成人患者（图1）。
图1.Molnupiravir上市的关键里程碑。CTA临床试验申请，EUA紧急使用授权，IND研究新药，FDA美国食品药品监督管理局.
图片来源：Drugs(2022) 82:455–460.
在新冠药物第一期推文中，我们介绍过， S蛋白、PLpro、Mpro和病毒 RNA依赖性 RNA聚合酶(RdRP)等都是关键的抗病毒药靶，前两期介绍的主角Paxlovid和安巴韦单抗/罗米司韦单抗分别作用于Mpro和S蛋白，而本期主角Molnupiravir则作用于RdRp。
与Paxlovid不同的是，Molnupiravir最初并非为新冠病毒研发的药物，而是一种广谱的抗病毒药物，最初是为了治疗流感病毒而设计，并且已经表现了较好抗流感病毒的活性，直到全球新冠肺炎的爆发，这款药物被发现对冠状病毒有着很好的活性，才开始用于治疗新冠肺炎的研发。
Part 2. Molnupiravir的作用机制
Molnupiravir (EIDD-2801) 是一种前药（图2），为核糖核苷类似物 EIDD-1931的口服生物可利用的异丙酯前药，通过阻断RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）的合成杀死病毒。
图2.Molnupiravir的化学结构.
图片来源：Drugs(2022) 82:455–460.
与在此之前曾被符以众望的瑞德西韦一样，同属于RNA聚合酶抑制剂，且均为核苷酸类似物前药，通过在细胞中转化为三磷酸形式的核苷酸类似物起作用，但两者在机理上存在较大差异。
瑞德西韦以前药的形式进入细胞以后，转化为三磷酸代谢物NTP，NTP和天然ATP竞争性结合病毒RdRp，插入RNA合成链中，导致病毒RNA合成终止，并抑制RdRp酶的活性。
而Molnupiravir虽然也是在细胞中转化为三磷酸形式的核苷酸类似物起作用，但是并不是插入正在复制的RNA直接阻断RNA延伸，而是在病毒的遗传密码中作为错误的剪辑插入，随着突变的积累引起翻译提前终止，最终阻断病毒的复制。
也正是因为这个机理，莫努匹韦在被部分科学家质疑存在潜在的遗传突变风险。此外，通过诱发“致命突变”的机制来抑制病毒复制，在理论上存在增加病毒突变的可能性，从而降低疫苗和药物的有效性。
Part 3. Molnupiravir被批准的适应症
Molnupiravir目前被批准的适应人群是：轻到中度的可能会进展至重症COVID-19，包括住院或死亡的成人患者。由于可能会影响骨和软骨生长，不被授权用于18岁以下的患者，目前也不被授权用于COVID-19暴露前或暴露后预防。
批准的剂型：胶囊，200mg/粒。
图3.Molnupiravir胶囊的外观.
图片来源：https://tse4-mm.cn.bing.net/th/id/OIP-C.K45dJfFCnD4tT3SIE6lqCwHaFI?pid=ImgDet&rs=1
用法用量：800mg（4粒），q12h，po，连续服用5天；建议在诊断为COVID-19后尽快使用，与足量液体（如一杯水）一起整体吞咽。不得打开、压碎或咀嚼，可与或不与食物一同服用。
漏服剂量：如果在正常给药时间10小时内漏服一剂，应尽快给药，并恢复正常给药程序。如果一次剂量错过超过10小时，不要给药，并在下次预定给药时间恢复给药。千万不要为了弥补漏服的剂量而将剂量加倍。
目前尚无特殊人群的使用数据：肝、肾功能不全患者。
Molnupiravir的基本特点和性质如表1所示：
Part 4. 目前观察到的副作用
由于上市时间尚短，临床应用时间不长，Molnupiravir目前报道的耐受性尚可，常见的不良反应包括：腹泻、恶心、头晕和头痛，且均为轻中度不良反应。其他不常见的不良反应还包括呕吐、过敏反应（皮疹、荨麻疹等）。
Part 5. 生育的风险
前文已述，由于Molnupiravir通过诱发“致命突变”的机制来抑制病毒复制，存在潜在的致畸风险。
根据动物生殖研究的数据，Molnupiravir可能对胎儿造成伤害。因此，不建议在怀孕期间使用Molnupiravir。只有在使用Molnupiravir治疗的好处将超过该患者个人的风险，并且患者被告知了潜在的好处和风险之后，才有权给孕妇使用。建议育龄期的女性在使用Molnupiravir治疗期间以及最后一次剂量后的4天内正确和持续地使用可靠的节育方法。同时建议与可能怀孕的伴侣发生性行为的男性也应在治疗期间和最后一次服用Molnupiravir后至少3个月使用有效的避孕措施。
划重点：具有生育能力的男性和女性在使用Molnupiravir后都需要做好有效且持续的避孕措施！怀孕不是女性一个人的事。
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信息来源（参考依据）
1、https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-additional-oral-antiviral-treatment-covid-19-certain
2、Molnupiravir (United States: Authorized for use): Drug information
3、Drugs (2022) 82:455–460.
作者：陈婷婷 复旦大学附属中山医院
审核：吕迁洲、李晓宇 复旦大学附属中山医院