科普目标
Paxlovid进入中国后，口水与鲜花齐飞。我们不妨从公开文件中，提取客观信息，科学理性地看待这一药物。
目标人群
医生、药师
治疗新冠病毒肺炎的特效药来了！2022年3月17日深夜，2.12万盒抗新冠病毒药物“奈玛特韦片/利托那韦片组合包装”（即Paxlovid），经上海外高桥保税区海关验放，办结全部进口通关手续后，迅速运往全国抗疫一线。无论是什么药物，要想用对、用好，第一要务是仔细阅读说明书。药师仔细研究了一下，发现其中门道还真不少。现在就由药师带领大家一起学习一下，看看Paxlovid究竟是如何发挥其作用的，以及正确合理使用Paxlovid，您需要知道的那些事儿。
什么是Paxlovid？
Paxlovid是由奈玛特韦（Nirmatrelvir）和利托那韦（Ritonavir,RTV）组成的复合制剂。利托那韦是拟肽类HIV-1蛋白酶抑制剂，而奈玛特韦在取得正式命名前一直被称作“PF-07321332”，这两个药物是如何与新冠病毒联系在一起的？
研究表明，SARS-CoV-2基因组编码两种多聚蛋白pp1a和pp1ab，以及四种结构蛋白。这些多聚蛋白在不同位点被SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro，也称为3CL蛋白酶）裂解，加工成对病毒复制至关重要的较短的非结构蛋白。鉴于主蛋白酶Mpro在病毒复制中所起的关键作用，抑制主蛋白酶Mpro的生成，成为了一种理想的治疗方法。
奈玛特韦正是一种有效的SARS-CoV-2主蛋白酶抑制剂，其前身PF-07321332在动物研究中发现，被SARS-CoV-2感染的小鼠，给予PF-07321332可保护肺组织免受病毒复制造成的细胞浸润等损伤，并且体内的病毒载量明显降低。
到这里，似乎只看到了奈玛特韦头上的闪亮光环，完全没有利托那韦什么事儿？
非也，非也！
因为奈玛特韦在体内具有首过效应，口服生物利用度低，细胞色素P450（CYP）3A4酶在PF-07321332代谢中起到主要作用。利托那韦虽然不具备抗新冠病毒的作用，但它本身是CYP3A4的强抑制剂和药代动力学促进剂。研究表明，当PF-07321332与RTV共同给药时，前者的血药浓度显著升高，同时浓度高于新冠病毒EC90值的持续时间也显著延长，使其在体内保持更强大和更长时间的活性。
兄弟携手，其利断金！
由PF-07321332与RTV组合而成的Paxlovid，在COVID-19患者中进行的大型临床研究也取得了很好的结果。总计纳入2246名COVID-19患者的EPIC-HR临床试验中，1120名患者接受了Paxlovid，1126名患者接受了安慰剂。与安慰剂相比，Paxlovid显著降低了与COVID-19相关的住院或任何原因死亡的比例。接受Paxlovid的患者中仅0.77%的患在28天的随访期间有住院或死亡，而接受安慰剂的患者这一比例达到6.31%。
紧急使用授权≠批准上市
Paxlovid说明书
瑞德西韦（Remdesivir）说明书
研究结果是如此振奋人心，更有人将Paxlovid称为“新冠终结者”。在为新药的诞生欢呼喝彩时，也要冷静地看下它的说明书：Paxlovid获得的是美国食品药品监督管理局（Foodand Drug Administration, FDA）颁发的紧急使用授权（EmergencyUse Authorization,EUA），而不是上市许可。两年前很火爆的药物瑞德西韦（Remdesivir）在刚问世时也是获得EUA许可，但人家现在是“持证上岗”的上市药物。
所谓EUA，是在实际的或潜在的紧急状态下，FDA允许未获批准的医疗产品或者已获批准但未获批准预期用途的医疗产品，紧急用于严重威胁生命危险的疾病诊断、治疗或预防。新冠病毒爆发以来，FDA先后对包括N95口罩、检测试剂盒、疫苗等多种防护物资和药品实行过EUA。我国国家药品监督管理局根据《药品管理法》规定，启动的药品特别审批程序，也是应急附条件批准奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的进口注册。
也就是说，目前并没有已上市的具有治疗COVID-19适应症的口服药物。基于这一背景，现有的临床试验证实Paxlovid的安全性和有效性可以被接受，在严格对标适应症且权衡利弊后，可紧急使用这一药物。
人人都能用Paxlovid？限定条件可不少！
既然谈到了适应症，就有必要认真了解一下Paxlovid究竟可用于哪些人群？特别是能否用来预防新冠病毒肺炎？
根据Paxlovid的EUA，其国外适应症为：用于治疗成人及儿童（12岁以上且体重超过40kg）轻度到中度新冠病毒肺炎，新冠病毒检测结果呈阳性且有进展为重症（包括住院或死亡）的高风险人群。
我国国家药品监督管理局应急附条件批准的适应症为：用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠病毒肺炎患者。定义的高分险因素包括高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等。
稍晚一些发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》中，对于Paxlovid的适用人群定义为发病5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重症高风险因素的成人和青少年（12-17岁，体重≥40kg）。但在3月23日，医政医管局下发文件对第九版诊疗方案中Paxlovid的适应症做出修订，删除了青少年这一适用人群。
从这一步步制定、修订内容来看，我国对Paxlovid的适应症把握要严于国外标准，归纳起来有这样几点：
·已经诊断为重症的患者不适用
·发病超过5天的患者不适用
·不具有相关高风险因素的患者不适用
·儿童不适用
·不用于新冠病毒暴露前或暴露后的预防
EPIC-PEP研究结果披露
特别需要强调的是第五点。根据最新披露的Paxlovid用于新冠暴露后预防的II/III期临床研究（EPIC-PEP）情况，该药用于成人暴露后预防效果不佳。接种新冠病毒疫苗以及加强针，仍是公认最有效的预防病毒感染的方案。疫苗在源头上减少病毒感染风险，万一不幸感染新冠病毒，有疫苗的保护也可减少重症COVID-19发生几率，同时特效治疗药物Paxlovid也能进一步降低重症风险。Paxlovid和疫苗起到双重保险，但Paxlovid绝不能代替疫苗接种。
3颗药片，吃起来大有讲究！
Paxlovid长这样
第一，同时用药莫忘记！
Paxlovid的内包装由两种药片组成，白色的为利托那韦片，100mg/片；粉色的为奈玛特韦片，150mg/片。
根据说明书，对于肝肾功能正常的患者，一次3片（2片奈玛特韦+1片利托那韦），一日2次，连续服用5天。中度肾功能不全患者（肌酐清除率30-60ml/min），需减量服用，一次2片（1片奈玛特韦+1片利托那韦），一日两次，连续服用5天。严重肾功能损害和（或）严重肝功能损害患者不推荐服用。
是兄弟就要一起上战场，3片（或2片）药片必须同时服用！
第二，不良反应莫轻视！
本品在临床研究中，报告的不良事件包括味觉障碍、腹泻、头痛、恶心和呕吐，以及D-D二聚体升高、谷丙转氨酶升高、肌酐清除率下降等指标变化，上述不良事件总体较轻，多为1级或2级。使用Paxlovid后报告的3级或4级不良事件较少，严重不良事件及导致停药的不良事件罕见。
根据现有研究结论，Paxlovid总体安全性好，但由于这个药物实在是太“新”了，仍需要用时间和更广泛人群使用的研究，继续追踪其安全性。
第三，相互作用最要紧！
Paxlovid取得理想疗效的原因之一，是利用了强效肝药酶抑制剂利托那韦，抑制由CYP3A4介导的奈玛特韦的代谢，从而升高奈玛特韦的血药浓度。既然如此，其他经CYP3A4酶代谢的药物，与Paxlovid合用时，也有可能被利托那韦影响，从而引起药效的变化，严重者可产生副作用甚至危及生命。并且，奈玛特韦和利托那韦本身也是CYP3A4的底物，如果有其他药物引起这个酶活性的变化，反过来也会影响到Paxlovid的有效性和安全性。
NIH指南中，将门诊可能开具的、可与Paxlovid产生相互作用的伴随药物，分为3大类：
（1）由于风险大于获益，合并下述药物时，建议选择COVID-19替代疗法（停用Paxlovid）：
胺碘酮、波生坦、卡马西平、氯吡格雷、氯氮平、麦角衍生物、伊伐布雷定、哌替啶、苯巴比妥、苯妥英、普罗帕酮、利福平、利福喷丁、圣约翰草、托伐普坦、环孢素、西地那非（治疗肺高压）、他达拉非（治疗肺高压）、伐地那非（治疗肺高压）等等
（2）权衡利弊后，合并下述药物时，建议选择伴随药物的替代疗法（停用下述药物）：
阿托伐他汀、抗肿瘤药物（激酶抑制剂达沙替尼等、长春碱、长春新碱）、氯硝西泮、秋水仙碱、地西泮、红霉素、艾司唑仑、依维莫司、洛伐他汀、利伐沙班、瑞舒伐他汀、沙美特罗、西罗莫司、他克莫司、替格瑞洛、三唑仑等
（3）合并下述药物时，应注意剂量调整并密切监测不良反应：
阿普唑仑、氨氯地平、阿立哌唑、西洛他唑、克拉霉素、地高辛、芬太尼、伊曲康唑、酮康唑、美西律、喹硫平、沙格列汀、西地那非（用于ED）、他达拉非（治疗ED）、伐地那非（治疗ED）等
具体的药物名单可从NIH2021版COVID-19诊疗指南中获取，专业人士也可查询LiverpoolCOVID-19药物相互作用网站、药品说明书等。从上述涉及的药物来看，合并有心血管疾病、癫痫、精神疾病、肿瘤及免疫缺陷、结核等疾病的新冠肺炎患者，在服用Paxlovid时，需特别提高警惕，建议咨询医生或药师，安全、科学、有效地服用药物。
作为全球范围内首个被正式用于治疗COVID-19的口服制剂，Paxlovid从研发开始就一直备受关注。在奥密克戎变异株流行的背景下，Paxlovid是一把新武器，但完善疫苗接种，坚持个人防护的“三件套”和“五还要”仍是重中之重！让我们共同守护，同心抗疫，共盼春归！
信息来源（参考依据）
[1] Owen DR, Allerton CMN, Anderson AS, et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19. Science. 2021;374(6575):1586-1593.
[2] Leist SR, Dinnon KH 3rd, Schäfer A, et al. A Mouse-Adapted SARS-CoV-2 Induces Acute Lung Injury and Mortality in Standard Laboratory Mice. Cell. 2020;183(4):1070-1085.
[3] Eng H, Dantonio AL, Kadar EP, et al. Disposition of PF-07321332 (Nirmatrelvir), an Orally Bioavailable Inhibitor of SARS-CoV-2 3CL Protease, across Animals and Humans [published online ahead of print, 2022 Feb 13]. Drug Metab Dispos. 2022;DMD-AR-2021-000801.
[4] https://www.ClinicalTrials.gov identifier: NCT04756531
[5] Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19 [published online ahead of print, 2022 Feb 16]. N Engl J Med. 2022;NEJMoa2118542.
[6]https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/emergency-use-authorization
[7] Paxlovid HCP FS 03182022 https://www.fda.gov/media/155050/download
[8] 国家药品监督管理局https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypjgdt/20220212085753142.html
[9] 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》
[10] 医政医管局 国卫办医函〔2022〕81号 http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202203/acbffef3d9b74d8ba90e43f8ab091512.shtml
[11] https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-shares-top-line-results-phase-23-epic-pep-study
[12] EUA 105 Pfizer Paxlovid DHCP (12222021) https://www.fda.gov/media/155071/download
[13] 2021 NIH COVID-19 Treatment Guidelines
作者：过晓雯 上海交通大学医学院附属新华医院
审核：刘继勇 复旦大学附属肿瘤医院